【文献阅读】NEJM: 方差分析后，如何能够不用校正检验水准而进行两两比较呢？

自本文起，我们新推出系列文章【顶级文献阅读】，从lancet、NEJM、BMJ、JAMA杂志及其子刊挑选合适的文献，解读临床设计与统计分析，欢迎围观。

【顶级文献阅读】第一篇

“三种药物在BRAFV600E突变的结直肠癌患者治疗效果”，发表于2019年10月《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志

本篇文献由三篇公众号推文组成，分别是

一、方差分析后，如何能够不用校正检验水准而进行两两比较呢？

二、多结局指标，多重比较的方法有哪一些？

三、率的置信区间如何计算？

今天为第一篇，敬请关注后续文章。

1. 背景

医学研究中，多组比较也是较为常见的情形，临床试验也存在着多臂临床试验的设计方案。

学过统计学的朋友估计知道点，多组定量数据的比较，可以采用方差分析的方法进行。当总体有统计学差异（P<0.05）时，我们还可以借助一些方法来探讨任意两组之间有没有差异，称之为多重比较。

关于多重比较，本人在之前的统计学方法已经介绍过：两组均数比较，可以用方差分析吗？谈谈结果一样的那些统计方法。

应该说国际上临床试验论文，一般多重比较都是需要控制检验水准a，防止由于多次比较而出现假阳性错误。

假阳性错误示例（引用方积乾教授讲课案例）

一般的操作方法，如果我要比较几次，就需要除以几，这样降低a值，从而降低整体假设的假阳性率。

但是这样做法，就会导致很难得到阳性结果！毕竟a值越小，p值必须更小才能获得阳性结果。怎么办？

2. 案例介绍

本案例来自于2019年11月7日晚上第一期临床论文统计分享会的文献，题目是“三种药物在BRAFV600E突变的结直肠癌患者治疗效果”

首先介绍下它的研究方案

• Study design：随机、对照、开放、全球多中心、3臂研究

• Patient: BRAF V600E 突变的结直肠癌患者

• Intervention: 三药联合组、双药联合组

• Outcome:  OS 和ORR 

• Control：单药组

从这个研究方案，我们可以看出它是三组比较，然后肯定要以单药作为对照，分别比较三药联合和双药联合组。必须要校正检验水准！

一般情况下，检验水准校正也没有任何问题，而问题在于，本研究结局指标也有两个：OS(总体生存)和ORR(客观缓解率)。按照国际规范做法，当结局是多个的时候，也必须要要开展多重比较，控制检验水准。这里两个解决指标，那么a必须除以2，最大只能是0.025。然后多组比较还要进行控制a值。那么a值必须要再除以2，太小了！

3. 两两比较如何不校正检验水准？

这篇文章聪明的做法来了。

我们都知道一般临床试验都有主要结局结局指标和次要结局指标，这两个是可以进行独立分析的！

所以作者的做法是，将三药联合组与单药组的比较的OS和ORR作为主要结局指标

另外，将双药联合与单药组的比较结果作为次要结局指标。

这样就巧妙地避开了如果同时比较三药和单药、双药和单药时的要控制检验水准a的不利局面。

4. 研究结果

由于该研究既有生存时间，也有ORR率的指标，因此既要开展COX回归，也要开展卡方检验，得到以下的结果：

三药组中位OS 为9.0，对照组5.4，HR 0.52, ORR 26%，对照组ORR2%。差异具有统计学意义；双药组HR=0.60，差异也具有统计学意义。

图1 OS生存分析结果

图2 ORR分析的结果

5. 郑说文献

对于这样一篇论文，我能告诉大家什么？

1）  多重比较要校正检验水准

2）  临床研究最好设置主要结局指标和次要结局指标

3）  在有些场合下，可以利用主次结局的概念不要去校正a开展组间的比较！

6. 论文推荐

这篇论文本人推荐诸位阅读指数为最高级5星！

推荐理由：

1）顶级杂志论文

2）三臂临床试验不多见

3）存在多结局指标调整检验水准

4）既有生存时间比较，也有率的比较

5）非常详细的Protcol（500多页）

文献下载地址

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